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• 作者： 吴剑、李钟华\中国农药工业协会
• 来源： 吴剑、李钟华\中国农药工业协会
• 发布时间：2021-04-21
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【概要描述】1 创新体系发展

1.1 我国新农药研发平台建设情况

近十五年来，我国加大了新农药创制的投入，建立了一批国家级农药科技创新平台，该平台在国家各种创新体系的支持下，初步形成了新农药自主创新的研发体系和创制方法（见图1），并在此基础上创制了一批具有自主知识产权的创制品种。



以下简要介绍我国新农药科技创新体系的主要情况。



1.1.1 国家级农药科技创新平台

(1) 国家南方农药创制中心

该中心建立于1995年，并于2001年1月经国家科技部验收通过进入运行状态，包括浙江、上海、江苏、湖南四个基地。该中心的主要任务是基于我国绿色农药研究的重大需求，从寻找新先导结构和作用靶标这一关键科学问题出发，构建基于生物学知识、计算机技术及现代化学合成技术的农药发现的创新研究体系。在此基础上，开展低用量、超高效、环境友好型新农药的发现和研究工作，为突破我国自主创新农药研究开发的瓶颈提供理论与技术上的指导，为我国环境生态及工农业可持续发展奠定绿色农药的理论及技术基础。



(2) 农药国家工程研究中心

该中心经国家计委批准依托南开大学于1996年开始建设，建设单位是南开大学元素有机化学研究所。2001年发改委批准了沈阳中心。农药国家工程研究中心的主要任务和目标是开展新农药创制，开展新农药开发研究，开展新农药工程化研究，完成科研成果向生产力的转化。



(3) 新农药创制与开发国家重点实验室

新农药创制与开发国家重点实验室依托沈阳化工研究院，实验室可以促进我国的农药创制研究从分子设计开始就牢牢掌握对环境友好的指标，自始至终考虑对新结构化合物的安全评价和环境评价，提倡超高效性农药，以有效改善对环境的影响。寻求具有新功能、新作用机制的新活性物，克服原来的不足，增进与环境的相容性。同时注意植物调控物质的研究，研究如何控制有害生物体的生长、发育和繁殖，提高生物选择性。把技术创新作为关键环节，及时掌握国际前沿动态，力争使我国成为能发明具有自主知识产权新农药的国家。



(4) 国家农药创制工程技术研究中心

国家农药创制工程技术研究中心是2005年12月经国家科技部批准，依托湖南化工研究院组建的国家级工程技术研究中心，主要从事新农药创制、农药原药及中间体工程化、农药产品化学、农药残留化学、生态毒理、环境行为、农药生物学、化工分析检测、仪器仪表计量检定等领域的研究与开发及技术服务。



(5) 国家生物农药工程技术研究中心

该中心依托湖北省农业科学院，是于2011年1月7日由国家科技部批准的生物农药工程技术研究单位。实验室主要开展生物农药关键性及共性技术的研究，在相关技术成果集成基础上开展生物农药的工程化与产业化开发研究。最终建成我国乃至国际上生物农药研发、生产、应用研究的技术平台和相关研发人才的培养基地，为我国生物农药产业的可持续发展提供重要的技术支撑。



(6) 绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地

该培育基地依托于贵州大学精细化工研究开发中心，实验室主要围绕解决制约我国粮食安全、农作物有害生物防控及农产品质量安全的重大问题，以西部生物资源为导向，开展绿色农药创制和分子靶标发现、有害生物持续控制技术、农药分析与环境效应和绿色合成技术研究。

1.1.2 省部级农药科技创新平台

除了上述国家级新农药创制平台之外，我国也相继成立了一批省部级新农药创制实验室，主要包括：

① 由中国农业科学院植物保护研究所和中国农业大学理学院联合组建的农业部农药化学及应用技术重点开放实验室；



② 依托于华南农业大学的天然农药与化学生物学教育部重点实验室，主要从事植物性农药、植物保护剂、农药残留和环境毒理、有害生物抗性机制与抗性治理、农药剂型加工与应用、农药生物技术和新农药设计与合成等方面的研究工作；



③ 依托于贵州大学精细化工研究开发中心建立的绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室，主要从事绿色农药设计、合成及靶标发现与作用机制、绿色农药及功能分子的工艺路线学、农药分析与环境效应、农作物重大病虫害持续控制等研究；



④ 依托华中师范大学的农药与化学生物学教育部重点实验室，主要从事绿色农药的分子设计与合成、新农药创制中的有机工艺路线学、农药残留分析与环境化学、与农药药理相关的分子生物学等方面的研究工作；



⑤ 依托中国农业大学的植物生长调节剂教育部工程研究中心，是在中国农业大学作物化学控制研究中心基础上，整合校内外力量建设起来的，是目前植物生长物质领域唯一的部级工程研究中心；



⑥ 农药产业技术创新战略联盟，该联盟成立于2010年4月，旨在投身于农药产业技术进步，该联盟由从事农药原药、中间体、制剂、助剂以及相关产品的研究、开发、生产、制造、服务的企、事业单位自愿组成。



1.2 我国新农药创制体系发展情况

从“七五”(1985~1989)以来开始，我国就有了自主农药，但我国新农药创制从“九五”期间开始，“九五”期间，南北两个农药创制中心的建设，标志着我国农药创制研究的正式起步；“十五”期间，主要进行新农药创制研究与产业化关键技术开发；“十一五”期间主题是：农药创制工程；“十二五”期间，在前期工作的基础上，“国家‘十二五’科技支撑计划”以及“绿色生态农药的研发与产业化”项目，主要对前面发现的候选药物进行产业化开发。



此外，国家自然科学基金(NSFC)、973计划及863计划等项目也对我国新农药的创制提供了大力的资金支持，在这些资金的资助下，我国在新农药的基础理论研究和新农药创制方法研究等方面取得了初步的进展，形成了初步的科技创新基础理论体系和方法。



1.3 我国开展新农药创制的主要单位

目前我国开展新农药创制的主要单位主要包括高校和部分科研院所，已有少量的企业进行新农药的创制。



1.3.1 高校

当前，我国主要参与新农药创制的高校主要包括：贵州大学、南开大学、华中师范大学、华东理工大学、中国农业大学、西北农林科技大学、上海交通大学、浙江工业大学、南京农业大学等，这些高校均有一些产品商业化。另外一些高校如上海师范大学也在新农药的创制研究方面开展了一些积极工作。



1.3.2 科研院所

我国有许多科研院所也参与新农药的创制研究，许多科研院所改制为企业。从事新农药创制的企业主要包括：江苏农药研究所、湖南化工研究院、上海市农药研究所、中国科学院大连化学物理研究所、沈阳化工研究院、四川化工研究院、浙江化工研究院、中国科学院过程工程研究所、中国科学院上海有机化学研究所等。



1.3.3 企业

(1) 主要参与新农药创制的企业 当前，我国从事新农药创制的企业极少，除了上述部分科研院所转型为企业之外，只有浙江龙湾、大连瑞泽、江苏扬农、山东中农联合等少数企业进行自主的农药创制开发。



(2) 我国农药企业在新农药创制方面扮演的角色 由于新农药创制存在高投入、高风险等因素，我国的大多数农药企业往往不愿意投入资金到新农药的创制研究中，他们往往愿意去“争抢”即将到期的专利。这就难免导致我国的农药企业在竞争中处于弱势地位。但是尽管如此，我国已有少数企业进行了新农药品种的研究开发，尽管其结构并不新颖，但这些企业意识到了没有专利权的弊端。在我国没有进行科研院所的转型之前，进行农药创制的企业寥寥可数，但是随着部分科研院所的转型，企业将成为我国新农药创制的主力军。例如，沈阳化工研究院、湖南化工研究院等院所，近几年来新农药的登记数量明显增加，已经成为我国新农药创制过程中的主要力量。



2 创新技术发展

长期以来，我国学者在新农药创制理论模型方面的研究相对薄弱，没有足够的发言权，很少有中国学者的工作作为主流的模型为国际学术界所承认。近几年来，我国学者在杀菌抗病毒新靶标及先导发现理论及方法等方面取得了显著的成绩，提出了多个原创性的模型和方法，产生了显著的国际影响。



2.1 中间体衍生化方法

沈阳化工研究院刘长令教授创新性地提出了独特的“中间体衍生化方法”，受邀为国际权威杂志《Chemical Reviews》撰写了文章“Application of the Intermediate Derivatization Approach in Agrochemical Discovery”，详细地介绍了其提出的新农药创新方法“中间体衍生化方法”的实质与应用，给出了大量利用该方法创制新农药品种的实例。在新农药创制的时间、投资、效率等多方面均得到了优化与改善，大大提高了新农药创制成功率，为新药创新领域提出了一种新方法、新思路，有利于提升新药创制水平和增强知识产权保护意识，提高候选品种命中率。IDMs (中间体衍生化方法)应用潜力巨大，在国内外医药、农药创制领域，引起了国际同仁广泛关注。



中间体衍生化方法从化学的角度出发，把复杂问题简单化，应用效果很好。其内涵有三（如图2所示），即：①利用中间体进行化学反应，设计合成新化合物，然后筛选，发现先导化合物，再经优化发现新农药品种；②利用简单的原料，通过化学反应合成新的中间体，利用该中间体替换已知农药或医药品种化学结构中的一部分，得到新的化合物，经进一步研究，得到新农药品种；③利用已知的具有活性的化合物或农药品种作为中间体，进行化学反应，设计合成新化合物，经筛选、优化研究发现新农药品种。利用该方法已成功研制杀菌剂唑菌酯、丁香菌酯、唑胺菌酯，已产生很好的经济和社会效益，其中唑菌酯获得中国发明专利奖优秀奖、2014年度中国石油和化学工业联合会技术发明奖一等奖。而杀螨剂嘧螨胺、杀菌剂双苯菌胺在办理登记中；杀虫化合物SYP-3409、4380，杀菌化合物9069，杀虫杀螨化合物2260，杀螨化合物4523，除草化合物2194等也在研究开发中。



2.2 基于分子三维形状及药效团特征的先导发现新方法

华东理工大学提出了基于分子三维形状及药效团特征的相似性比较进行骨架跃迁寻找新活性母核，综合考虑了特征相似性和分子形状相似性分子叠合的优缺点，对于提高虚拟筛选的命中率以及骨架跃迁的效率具有重要的意义。利用该方法，华东理工大学获得了近200个活性骨架，为后期新结构的发现打下了良好的基础。



2.3 基于活性碎片的药物分子设计

南开大学赵卫光等人提出了基于已知活性碎片结构，结合计算机辅助药物分子设计手段，进行合理设计，从而发现新农药的方法，提出了新的“基于活性碎片的药物分子设计”（图4），摆脱了对蛋白质三维结构的依赖。他们从已有纤维素合成酶抑制剂结构当中，抽提药效团，将二烷氧基苯结构引入缬氨酸酰胺类化合物当中，发现了高活性的化合物。进一步提高化合物结构的柔性，发现了多个活性超过烯酰吗啉的高活性化合物。



未完待续~